- 相關(guān)推薦
藥物臨床試驗方案設(shè)計
藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。下面是藥物臨床試驗方案設(shè)計，請參考！
藥物臨床試驗方案設(shè)計
I期臨床試驗方案設(shè)計要點
I期臨床試驗方案應包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學試驗方案。 I期臨床試驗方案應包括以下內(nèi)容：
首頁
試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果； 研究目的；
試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報告單；
受試者選擇，包括志愿受納入標準、排除標準、入選人數(shù)及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書；
試驗設(shè)計與研究方法（要點見后）； 觀察指標（見后）； 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析； 總結(jié)報告； 末頁。
1、單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點
一般采用無對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗；
最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算（見李家泰主編《臨床藥理學》第二版 1998:298）；
最大劑量組的確定（相當于或略高于常用臨床劑量的高限）；
劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續(xù)試驗；
方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施；
與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。
2、單次給藥藥代動力學試驗設(shè)計與研究方法要點
劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；
試驗設(shè)計采用三交叉拉丁方設(shè)計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序
接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均應超過5個半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案
隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應詳細寫明具
體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動力學測定方法的標準化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應<10%，最好<5%。
重復性（Reproducibility）：日間差CV%應<10%。
靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達到精確度考核要求。
回收率（Recovery）：在所測標準曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應不低于70%。
特異性（Specificity）：應證明所測藥物為原形藥。
相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應用兩種方法測定時，應求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。
藥代動力學測定應按SDA審評要求提供藥代動力學參數(shù)； ? 藥代動力學研究總結(jié)報告應提供： 研究設(shè)計與研究方法； 測試方法、條件及標準化考核結(jié)果； 每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標準差，藥時曲線圖；
對所得藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；
3、連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點
受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應符合審評要求；
全部受試者試驗前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥后2小時進標準早餐。劑量選擇準備進行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設(shè)計要點
1、II/III期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下基本原則與指導原則： 《赫爾辛基宣言》
我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》； ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導原則；
進行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時，除執(zhí)行我國法規(guī)與指導原則外，還需符合ICH-GCP要求；
2、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面的考慮要點：
赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導原則；
臨床試驗方案設(shè)計前應認真評估試驗的利益與風險；
確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私； 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準，并獲得批準件；
試驗開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；
參加試驗的研究乾應時刻負有醫(yī)療職責，保證受試者的用藥安全； 每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓練； 臨床試驗應建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。
3、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中專業(yè)方面考慮的要點：
試驗方案設(shè)計時應充分考慮GCP指導原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導原則》中規(guī)定的技術(shù)標準；同時嚴格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求；
II期臨床試驗必須設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應一致，只標明A藥或B藥，如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗方案的設(shè)計要求原則上與II期試驗相同，但III期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。
II/III期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數(shù)應符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數(shù)不少于100例，做2個或2個以上適應癥的，每個適應癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開放試驗），未具體規(guī)定對照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗藥適應癥多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應癥，一般可考慮試驗組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗組另200例不設(shè)對照，進行無對照開放試驗，如果有2種以上主要適應癥時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設(shè)對照，若有條件，試驗組300例全部設(shè)對照當然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。
如果試驗需要，還可按統(tǒng)計學要求計算試驗例數(shù)作為參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統(tǒng)計學意義的結(jié)論，可按附件中的公式計算出試驗應選擇的病例數(shù)。
對于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗目的如比較長期治療后疾病的死亡率或嚴重
并發(fā)癥的.發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴大II期試驗的病例數(shù)，還應根據(jù)長期試驗的目的要和要求進行詳細的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學的結(jié)論。 應制訂明確的診斷標準、納入排除標準，以及觀察療效與不良反應的技術(shù)指標和判定指標為正�；虍惓５臉藴剩桓鶕�(jù)不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標準。
劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨床試驗的結(jié)果來制訂；
療效評價（Assessment of Efficacy）：療效評價標準要選擇公認的所謂金標準，無公認標準的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導原則來制訂； 不良反應評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價標準
不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標準
5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)
無法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標適應癥人群多數(shù)來自門診病人，則在試驗設(shè)計時應考慮采取必要措施以提高其依從性。
數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達到統(tǒng)計學要求。
4、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點
IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應癥或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗；
IV期臨床試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥2000例；
IV臨床試驗雖為開放試驗，但有關(guān)病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。
臨床試驗病例數(shù)計算公式：
N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)
其中：
N=估算的應試驗病例數(shù)
P1=標準藥（對照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定為0.05
β=二類誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5
F（α×β）可查下表得到
F值表
β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01
【藥物臨床試驗方案設(shè)計】相關(guān)文章：
婚慶方案設(shè)計01-19
基本藥物績效自評報告12-31
藥物制劑專業(yè)就業(yè)前景05-17
基本藥物自查報告04-11
藥物制劑應聘求職信12-11
醫(yī)藥物流部工作總結(jié)12-12
藥物制劑女生就業(yè)前景03-07
醫(yī)藥物流部工作總結(jié)11-22
醫(yī)藥物流服務合同05-01