關(guān)于探討茶氨酸生物調(diào)節(jié)的作用機(jī)制

　　茶氨酸作為茶葉中的功效成分，具有防治腫瘤的活性。茶氨酸與抗腫瘤藥物聯(lián)合作用，能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，阻止腫瘤遷移，降低抗腫瘤藥物毒副作用；茶氨酸單獨(dú)使用可抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。谷氨酸鹽載體在茶氨酸生物活性中扮演了重要的角色，茶氨酸通過(guò)作用于谷氨酸鹽載體，競(jìng)爭(zhēng)性抑制了腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸鹽的吸收，降低了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的生物合成，使GS—X生成減少，抗腫瘤藥物不能被泵出細(xì)胞，在胞內(nèi)積累，從而增強(qiáng)了抗腫瘤藥物的抗癌效果；茶氨酸還可通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫功能單獨(dú)發(fā)揮抗癌作用。

　　在茶氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制方面，Sugiyama等[12]發(fā)現(xiàn)，茶氨酸能夠通過(guò)改變某些腫瘤細(xì)胞（M5076卵巢肉瘤細(xì)胞）的細(xì)胞膜通透性，提高抗腫瘤藥物吡柔比星（THP）和多柔比星（DOX）在胞內(nèi)的濃度，達(dá)到增強(qiáng)藥物抗腫瘤活性的作用。數(shù)據(jù)顯示，茶氨酸使THP在M5076卵巢肉瘤細(xì)胞中濃度提高了1。3倍，治療效果增強(qiáng)了1.7倍。研究還發(fā)現(xiàn)茶氨酸能夠抑制THP和DOX從腫瘤細(xì)胞內(nèi)流出，但是不能增強(qiáng)THP和DOX向腫瘤細(xì)胞內(nèi)流入。茶氨酸在輔助治療癌癥、抑制腫瘤遷移中的作用也可以得到解釋。

　　茶氨酸通過(guò)抑制藥物從胞內(nèi)流出，提高藥物在胞內(nèi)的濃度，增強(qiáng)了藥物抗腫瘤活性，使得轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)循環(huán)，到達(dá)目標(biāo)組織之前就被高濃度的抗腫瘤藥物殺死，從而起到了抑制腫瘤遷移的作用[8]。通過(guò)對(duì)P388白血病細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，茶氨酸可以作用于耐藥與不耐藥兩種P388細(xì)胞共同的膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制藥物流出細(xì)胞[13]。

　　那么茶氨酸是如何提高藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度的呢？考慮到茶氨酸與谷氨酸鹽結(jié)構(gòu)類(lèi)似，有學(xué)者對(duì)谷氨酸鹽載體在茶氨酸生物活性中的作用進(jìn)行了研究[14]。在M5076卵巢肉瘤細(xì)胞中，谷氨酸鹽載體抑制劑dihydrokainate（DHK），L—α—aminoadipate（AAD），D，L—threo—β—hydroxyaspartate（THA），能夠抑制DOX的流出，但不能影響DOX的流入，這與茶氨酸的作用相似，表明茶氨酸能夠作用于谷氨酸鹽載體。通過(guò)RT—PCR和蛋白免疫印跡分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，M5076細(xì)胞膜上存在2個(gè)高親和力的亞型谷氨酸鹽載體GLAST和GLT—1，茶氨酸極有可能通過(guò)這兩個(gè)亞型谷氨酸鹽載體發(fā)揮作用。

　　而GLAST和GLT—1在心臟和肝臟中不存在，雖然在腦組織中有表達(dá)，但DOX不能通過(guò)腦屏障，因此茶氨酸在心臟、肝臟及腦組織中不增強(qiáng)DOX的毒副作用。谷氨酸鹽載體可以把谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，谷氨酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的濃度，與DOX的流出有關(guān)。因此茶氨酸可能是通過(guò)作用于亞型谷氨酸鹽載體GLAST和/或GLT—1，競(jìng)爭(zhēng)性抑制M5076細(xì)胞對(duì)谷氨酸鹽的吸收，使谷氨酸鹽在腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度下降，從而抑制DOX流出。

　　谷氨酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的濃度降低可抑制DOX流出。ATP依賴(lài)的谷胱甘肽—S—結(jié)合物（GS—X）輸出泵與谷胱甘肽—DOX結(jié)合物（GS—DOX）有高度的親和力，可將GS—DOX泵到胞外。GS—DOX由谷胱甘肽與DOX經(jīng)谷胱甘肽—S—轉(zhuǎn)移酶催化生成。谷氨酸鹽是生成谷胱甘肽的底物，谷氨酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的濃度降低，谷胱甘肽的合成就相應(yīng)減少，DOX與谷胱甘肽結(jié)合的數(shù)量也相應(yīng)減少，DOX不能形成GS—DOX復(fù)合物被泵到體外，這樣就在腫瘤細(xì)胞內(nèi)得到保留[15]。

　　化療是治療惡性腫瘤的重要手段，因其毒性強(qiáng)，副作用大，使患者的生活質(zhì)量降低，另外還易產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果。人們期望茶氨酸可以作為一種天然藥物，應(yīng)用于臨床治療，減輕癌癥患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，緩解治療痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。茶氨酸作為一種天然活性物質(zhì)，其具有廣闊的應(yīng)用前景，值得繼續(xù)研究與開(kāi)發(fā)。

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